近日，奥贝胆酸非酒精性脂肪性肝炎(NASH)适应症上市申请遭FDA推迟，NASH赛道或将重新开始“第一名”的角逐。在存在巨大临床空白的NASH领域，目前国内已有歌礼制药、拓臻生物、众生药业、君圣泰等近20家企业布局，国内药企能否“弯道超车”？

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人民金融·创新药数据库监测显示，在5月19日至5月25日的新发布周期内，中国生物制药1类创新药TQ-B3525片的上市申请获国家药监局受理；同时，来自迈威生物、菲鹏制药、派格生物等的7个创新药项目获批临床，我们将其纳入了“人民金融·创新药指数”。

受这些因素推动，新发布周期内，“人民金融·创新药指数”上涨了0.39%，最新报3520.81点。

FDA推迟首个NASH药物上市

近日，FDA召开了胃肠道药物咨询委员会（GIDAC），讨论Intercept的奥贝胆酸在NASH适应症上的应用。据外媒报道，投票结果是：12人反对，2人支持，2人弃权。专家们认为，25mg奥贝胆酸对肝纤维化2-3级NASH患者的风险大于益处。此外，针对是否能以加速批准的审评方式批准其上市，专家小组以15:1的投票结果表示反对。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病的一种严重形式，患者人群庞大。2030年，预计全球将有19亿成人患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），其中5亿将发展为NASH。

庞大的患者群体意味着巨大的市场。据Evaluate Pharma和弗若斯特沙利文预测，2025年全球NASH药物的市场规模可达350亿-400亿美元。根据西南证券的测算，国内NASH药物到2025年预计将达到32亿元，并于2030年达到355亿元。

虽然NASH患者数量庞大、市场前景广阔，但由于病因非常复杂，涉及多条通路、多个靶点，相关药物研发进展缓慢，一直被视为重大难题。截至目前，尚未有一款针对NASH的特效药获得FDA、EMA或NMPA批准。

Intercept的奥贝胆酸一度被认为是最有望获批成为FDA批准的首个NASH适应症药物，此次被否决加速批准并推迟审批，或意味着NASH药物赛道将重新开始“第一名”的角逐。

在奥贝胆酸被推迟审评之后，Madrigal的THR-β激动剂resmetirom成为了最有希望打破NASH药物市场空白的选手。

近日，FDA授予resmetirom治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的突破性疗法认定。Madrigal表示，将于2023年上半年提交Resmetirom用于非肝硬化NASH伴肝纤维化治疗的新药上市申请。

去年12月，Madrigal宣布resmetirom治疗NASH的III期研究达到了双重主要终点。研究显示，Resmetirom不仅能够缓解NASH，还具有降低心血管风险的治疗潜力。同时，Resmetirom在安全性方面也较好，高低剂量组均显示出了良好的耐受性。当日，其股价大涨268%，市值超过了40亿美元。

此外，Akero Therapeutics开发的长效FGF21类似物Efruxifermin，被认为是另一款可能在NASH领域取得重磅突破的药物，其III期研究预计将于2023年下半年开始招募患者。

根据Akero Therapeutics去年9月公布的数据，在短短24周的试验当中，这款新药显著改善了NASH患者的肝纤维化情形，幅度为对照组的2倍。这样的组织学改善效果是迄今为止披露数据的NASH药物中最为显著的。若此结果在未来进一步获得证实，将有望为全球NASH患者带来历史性的改变。受此消息刺激，当天Akero股价大涨136%。

将目光转回国内，据不完全统计，目前歌礼制药、拓臻生物、众生药业等国内近20家企业正在向NASH领域发起冲锋。

其中，歌礼制药是国内布局NASH领域最早，且候选产品最多的企业之一。目前，歌礼制药布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素β受体（THR-β）及法尼醇X受体（FXR）的3款单药及3款复方制剂。其中，FASN抑制剂ASC40处于临床IIb期，THR-β激动剂ASC41正在美国进行临床II期试验，研发进度处于国内第一梯队。

拓臻生物也专注于NASH等慢性肝病创新疗法，其开发的THR-β靶点管线TERN-501于今年3月在美国启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的2期临床。在NASH的在研新药上，拓臻生物还布局了FXR激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201等。

NASH也是众生药业近年的研发重点，根据2022年年报，众生药业在NASH领域布局了ZSP1601、RCYM001、RAY001等多个产品管线。其中，ZSP1601片是具有全新作用机制的用于治疗NASH的一类创新药物，已完成Ib/IIa期临床研究，达到主要研究终点。

君圣泰的HTD1801则是NASH领域中国首个获得FDA授予快速通道资格认定的创新药，已在美国完成lla期临床试验，试验结果达到首要终点及多个关键次要终点。

此外，还有越来越多的国产NASH新药研发正在不断推进临床验证，如微芯生物的西格列他钠、东阳光药业的HEC96719等药物的NASH适应症也已推进至临床Ⅱ期，正大天晴、四环医药、广生堂、石药集团等的10多款NASH新药目前步入了临床I期。

从研发进度来看，国内NASH研发企业正在努力缩小与国外的差距，而由于尚无产品上市，国内企业有希望在NASH领域实现“弯道超车”。

中国生物制药创新药TQ-B3525片申报上市

5月22日，中国生物制药宣布，其1类创新药TQ-B3525片(PI3Kδ/α双重抑制剂) 治疗既往接受过至少二线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的II期关键注册临床试验达到主要终点。集团近期已向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）递交新药上市申请并获受理。

PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶，催化亚基则分为 α、β、δ、γ 四种。其中，PI3Kα、PI3Kβ 在多种细胞中表达，而PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系统中表达。根据亚基选择性的不同，PI3Kα 抑制剂的研究方向主要在乳腺癌等实体瘤，而PI3Kδ、γ抑制剂则主攻血液瘤。

据悉，TQ-B3525片为高选择性的新型PI3Kδ/α双重抑制剂，通过抑制PI3K蛋白的表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导细胞凋亡，抑制恶性肿瘤细胞的增殖。TQ-B3525片选择性抑制PI3Kδ和PI3Kα亚基，可克服单独抑制PI3Kδ导致PI3Kα活性上调而引起的耐药问题。早期临床研究数据证实TQ-B3525片在复发/难治性滤泡性淋巴瘤等晚期恶性肿瘤中疗效突出，2021年7月被纳入突破性治疗药物，适应症为既往至少二线治疗失败的复发/难治性滤泡性淋巴瘤。

目前，TQ-B3525正在开展多项临床试验，多数针对血液瘤，除了本次申报上市的滤泡性淋巴瘤适应症，还包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及外周T细胞淋巴瘤。

7款创新药首次获批临床

在5月19日至5月25日的新发布周期内，来自迈威生物、菲鹏制药、派格生物等的7个创新药项目获批临床，我们将其纳入了“人民金融·创新药指数”。

其中，迈威生物的9MW3811是一款靶向人白介素-11（IL-11）的人源化单克隆抗体，拟用于晚期恶性肿瘤。根据公告，9MW3811可高效阻断IL-11下游信号通路的活化，抑制IL-11诱导的病理生理功能，从而达到对纤维化和肿瘤的治疗效果，是全球同靶点药物中首个开展临床试验的单抗品种。

菲鹏制药的FP002注射液是一款针对CD47靶点的单抗，已于2月获FDA批准开展临床试验，也是该公司首个中美双报品种。据菲鹏制药的介绍，FP002在保持与肿瘤细胞表面CD47强结合的前提下，基本不结合人红细胞表面的CD47，不引起血液凝集，在药物安全性实验评价中显示出极佳的安全性，并在多种临床前肿瘤模型中展现出优于同类产品的药效。基于现有数据，FP002在整体上具备更优异的抗肿瘤药效和更显著的安全性优势，具备成为全球范围内“同类最优”药物的潜力。

近年来，GLP-1药物开发大热，其中多靶点药物的研发成为一大趋势。在近日获批临床的创新药中，派格生物和民为生物获批临床的品种均属于GLP-1受体激动剂。其中，派格生物的PB-718注射液为GLP-1/GCG受体双激动剂，民为生物的MWN101注射液为GLP-1/GCG/GIP-Fc激动剂，两个品种分别将开展肥胖症和2型糖尿病临床。

此外，映恩生物HER3 ADC产品注射用DB-1310、恒瑞医药的HRS-5041片、维坦医药的WT-1108片近日也首次获国家药监局批准开展临床试验，这些成分样本的纳入，推动了指数上行。（知蓝）